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Diferenças no DNA de cada pessoa já começam a explicar, ao menos em parte, por que uns perdem muito peso com as canetas emagrecedoras, mas outros quase nada. E também por que algumas pessoas sofrem com efeitos colaterais enquanto outras toleram bem o tratamento.
Cientistas descobriram que variações em apenas dois genes podem mudar da água para o vinho a resposta de uma pessoa ao tratamento com canetas emagrecedoras. As variações estão associadas tanto à facilidade de perder de peso quanto à possibilidade de sofrer efeitos colaterais.
Publicado na Nature, o estudo sugere que testes genéticos podem ajudar a orientar a melhor estratégia para cada paciente. Não são respostas definitivas, mas um avanço no uso dos medicamentos, frisaram cientistas.
Usadas por milhões de pessoas mundo afora, as canetas podem proporcionar mais de 20% de perda do peso corporal. Porém, embora a maioria dos participantes em testes clínicos perca mais de 10% do peso, cerca de uma em cada dez pessoas perde menos de 5%. Essas são as não respondedoras. Algumas possíveis causas já foram apontadas, mas o motivo continua incerto.
Da mesma forma, a tolerância a essas drogas (semaglutida e tirzepatida) também varia. Pelo menos um em cada três usuários das canetas apresenta efeitos adversos leves, como náusea, vômitos, diarreia ou constipação. E há aqueles sem quaisquer complicações.
Como a genética influencia
Parte dessas diferenças está no perfil genético associado a dois genes, diz Adam Auton, um dos autores do estudo e pesquisador do 23andMe Research Institute, em Palo Alto, na Califórnia. Auton e seus colegas usaram o banco de dados do instituto para cruzar dados sobre genes associados a canetas e a resposta ao tratamento. O instituto pertence à empresa americana de testes genéticos comerciais 23andMe.
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Os genes são responsáveis pela produção dos receptores hormônios intestinais sobre os quais as canetas atuam. O gene GLP1R está ligado ao receptor do hormônio GLP-1 (que a semaglutida “imita”). Já o outro, chamado GIPR, ao receptor de outro hormônio intestinal, o GIP (sobre o qual atual a tirzepatida).
Essas drogas funcionam ao mimetizar e amplificar a ação desses hormônios, que regulam apetite, a liberação de insulina e a digestão.
Os autores usaram o banco de dados genético da empresa 23andMe, com 27.855 usuários das canetas. Em média, esses participantes perderam cerca de 11,7% do peso (em torno de 11,3 kg) ao longo de pouco mais de oito meses de tratamento. Mas a variação foi enorme: de praticamente nada até quase 30% do peso corporal.
Para tentar explicar essa variação, o grupo fez uma análise de associação genômica. Varreu milhões de pontos do DNA e cruzou com dois tipos de informação autorrelatada pelos usuários: quanto peso perderam e que efeitos colaterais tiveram.
Surgiram sinais claros nos dois genes. No GLP1R, por exemplo, há uma variante comum, chamada apenas pela sigla rs10305420, que troca um aminoácido. Quem carrega uma cópia dessa versão do gene perde, em média, 0,64% a mais do peso corporal. Porém, quem tem duas cópias perde 1,28% a mais do que quem não tem a variante. É um efeito pequeno em termos individuais, mas importante em escala populacional. Essa versão é comum em pessoas de ascendência europeia e rara em pessoas de origem africana.
Os autores sugerem que essa troca de aminoácido pode deixar o receptor de GLP-1 mais estável e presente em maior quantidade na superfície das células, aumentando a capacidade do remédio de se ligar e “fazer efeito”.
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Mas, o mesmo trecho do DNA também contém variantes ligadas a maior risco de náusea e vômitos induzidos pelo tratamento. Segundo o estudo, é uma indicação de que a versão do gene que ajuda a emagrecer um pouco mais também aumenta a chance de efeitos gastrointestinais.
E condiz com a ideia de que parte da perda de peso com GLP-1 passa justamente por reduzir o apetite e gerar desconforto digestivo em algumas pessoas. Já no GIPR, o estudo encontrou uma variante associada a vômitos em quem usa tirzepatida (que ativa tanto GLP-1 quanto GIP), mas não em usuários de semaglutida (que atua só com GLP-1).
Essa variante quase sempre está acompanhada de outra, que troca um aminoácido na posição 354 do receptor de GIP (Glu354Gln) e, aparentemente, prejudica um pouco sua função.
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Os autores especulam que, em pessoas com essa combinação, a parte “GIP” da tirzepatida teria menos capacidade de compensar o efeito enjoativo da parte GLP-1. O resultado seria uma maior probabilidade de vômitos. Eles calcularam que indivíduos que carregam ao mesmo tempo as versões de risco em GLP1R e GIPR — algo em torno de 0,6% de pessoas com ascendência europeia — podem ter até 15 vezes mais chance de vomitar com tirzepatida do que quem não tem essas variantes.
Os autores do estudo salientaram que, além dos genes, outros fatores também se mostraram relevantes. Mulheres, pessoas mais jovens, sem diabetes tipo 2 e que usam doses maiores ou por mais tempo tendem a perder mais peso, mas também têm mais náusea e vômitos.
Uma análise do estudo publicada pela Nature e de autoria da cientista Ruth Loos, da Fundação Novo Nordisk (mantida pela fabricante do Ozempic/Wegovy), na Dinamarca, diz que muitos mistérios ainda permanecem. Loos pondera que, quando se faz uma avaliação integrada dos genes GLP1R e GIPR, de características clínicas e demográficas, tipo e dose do remédio, é possível explicar cerca de 25% da diferença de resposta entre indivíduos.
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Ou seja, três quartos da variação ainda permanecem sem explicação, e serão tema de pesquisas futuras. Também é preciso confirmar esses resultados em testes independentes e com dados clínicos mais detalhados.
No futuro, esse tipo de informação genética, combinada com dados clínicos e de estilo de vida, poderá ajudar médicos a escolher qual remédio usar, em que dose e para quem evitar certas drogas como tirzepatida por risco maior de intolerância.